Insiemi neuronici del locus
coeruleus inducono differenti stati mentali
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 14 maggio
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Forse il reale ruolo fisiologico del locus
coeruleus sta per essere chiarito. Questa affascinante formazione dell’encefalo
implicata nella risposta allo stress e particolarmente considerata come
avviatore del circuito che rilancia la reazione di fuga senza l’attualità materiale
di una minaccia, come avviene nell’ansia umana, sembra ancora per molti versi
impenetrabile ad una interpretazione neurobiologica che renda conto allo stesso
tempo della sua peculiarità neurotrasmissiva e del suo contributo alla
neurofisiologia dei sistemi con i quali è in connessione, e particolarmente a
quella delle reti corticali.
Col nome di locus coeruleus – attribuito
dagli anatomisti del passato e peraltro non corretto in latino in quanto la
forma corretta è “caeruleus” – si designa un complesso nucleare sito in una
regione del tronco encefalico che appartiene nell’uomo al ponte dorsale
e si distingue per la colorazione dovuta a un pigmento nero-bluastro, da cui l’attributo
“ceruleo”. In tutti i mammiferi costituisce il maggiore aggregato encefalico di
cellule nervose contenenti noradrenalina e in alcune specie, come nel
topo, al suo interno vi è fino al 50% di tutti i neuroni noradrenergici dell’encefalo.
I suoi neuroni sono provvisti di lunghi assoni di proiezione che raggiungono
numerosissimi siti distanti, particolarmente nell’ambito della corteccia
cerebrale, costituendo con le aree post-sinaptiche un’entità neurofunzionale
distinta.
Questo sistema nella neurofisiologia classica è caratterizzato
in base alla sua capacità di rispondere ad una grande varietà di agenti
stressanti esterni e segnali di distress interno – come il crollo della
pressione arteriosa per una emorragia – e rappresenta una stazione centrale di
collegamento per stimoli provenienti da diverse aree, che integra attivando
rapidamente e globalmente sia le risposte centrali che quelle periferiche allo stress.
È stato dimostrato che può funzionare secondo vari gradi di attivazione e non
secondo un meccanismo “tutto o nulla”. Si ritiene che il locus coeruleus
abbia una parte importante nella patogenesi del disturbo post-traumatico da stress
(v. più avanti), che intervenga nei processi alla base delle crisi di astinenza
e della dipendenza da sostanze psicotrope[1].
In generale, i neuroni noradrenergici del locus
coeruleus producono uno stato elettrofunzionale corticale associato all’attivazione
di allerta (arousal) e caratterizzato da un’ampia banda di
incremento di oscillazioni di alta frequenza. Questo stereotipo
funzionale è derivato dalla stimolazione elettrica o optogenetica che attiva
artificialmente i neuroni del locus coeruleus sincronicamente. Da qui il
modello concettuale di un’attivazione associata a un singolo stato della
corteccia cerebrale.
Shahryar Noei e colleghi, fra cui Stefano Panzeri e
Nikos Logothetis, hanno indagato l’attività naturale e spontanea di singole
unità del locus coeruleus, ottenendo prove che l’azione di controllo di
questo nucleo noradrenergico non è effettuata generando un singolo stato
funzionale, ma avviene in un modo articolato e vario. Tale acquisizione apre una
prospettiva interamente nuova per le interpretazioni neurofisiologiche.
(Noei
S., et al. Distinct ensembles in the noradrenergic locus
coeruleus are associated with diverse cortical states. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2116507119, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Physiology of Cognitive Processes,
Max Plank Institute for Biological Cybernetics, Tübingen (Germania); Neural
Computation Laboratory, Istituto Italiano di Tecnologia, Rovereto (Italia);
Center for Mind/Brain Sciences, University of Trento, Rovereto (Italia);
Graduate Training Centre of Neuroscience, International Max Plank Research
School (IMPRS), University of Tübingen (Germania); Department of Neural
Information Processing, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg (Germania);
Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, Helsinki (Finlandia);
Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Helsinki (Finlandia).
Il locus coeruleus, sito nella parte del
ponte dorsale che corrisponde alla porzione superiore e mediale del pavimento
del quarto ventricolo, forma uno strato irregolare nerastro azzurrato sotto l’ependima
ventricolare che corrisponde al gruppo A6 di cellule noradrenergiche. Già nell’anatomia
classica (Nicolesco) si considerava questo nucleo, come la maggior parte degli
ammassi di cellule pigmentate, appartenente al sistema neurovegetativo e sede,
con altre formazioni, della risposta viscerale di allarme. Fibre dall’ipotalamo,
dal grigio periacqueduttale e dal tegmento del mesencefalo mediano l’aumento
dell’attività respiratoria, l’innalzamento della pressione sanguigna, la
tachicardia con vasodilatazione nei muscoli scheletrici e vasocostrizione renale
e gastroenterica.
Si è prima accennato che il locus coeruleus
ha una parte importante nella patogenesi del disturbo post-traumatico da
stress (PTSD) e della depressione da stress. In sintesi: eventi
stressanti o minacciosi, riconosciuti ed elaborati dalla corteccia cerebrale,
raggiungono l’amigdala, che può essere attivata anche da evocazioni o stimoli
elaborati inconsciamente; l’amigdala rilascia il CRH che attiva la produzione
simpatico-midollare di adrenalina e stimola l’asse ACTH-cortisolo, preparando l’organismo
alla fuga o all’attacco. Se lo stress perdura o è molto intenso, il cortisolo
attiva il locus coeruleus che, mediante la noradrenalina stimola l’amigdala
a produrre CRH innescando il circolo vizioso responsabile della patogenesi[2].
L’ipotesi del nostro presidente, Giuseppe Perrella,
è che il ruolo del locus coeruleus nello stress sia la forma più
rilevante ed evidente della sua attività, perché massiccia e convergente in un
unico fine, ma che ordinariamente questo nucleo potrebbe contribuire a generare
uno spettro di diversi quadri di attività mentale, che deriverebbero
dalla sintesi tra i suoi input e quelli provenienti dallo stato
corticale corrente, che esprime gli equilibri delle grandi reti globali.
Gli autori dello studio qui recensito osservano che il
comportamento flessibile è associato a transizioni attraverso
differenti stati corticali. Per esempio, vari stati di veglia, di acuità
percettiva e attività comportamentale sono associati con differenti potenziali
di campo locali corticali (LFP) e stati elettroencefalografici, ciascuno con il
proprio pattern spettro-temporale di oscillazioni neuroniche. Le transizioni
di stato comportamentale, come svegliarsi dal sonno o entrare in uno stato
di intenso stress e reagire più rapidamente agli stimoli, sono associate
a transizioni di stato corticali. Questi cambiamenti non sono necessariamente
indotti da stimoli esterni; infatti, gli stati corticali possono essere
controllati da fattori interni all’organismo (es.: bisogno di sonno; stress
percepito) e perciò emerge da interazioni neuronali auto-organizzate.
Ciò che rimane oscuro è quali siano esattamente le
interazioni tra neuroni che controllano gli stati corticali. Una possibilità
per individuarle consiste nello studio dell’attività delle proiezioni del locus
coeruleus.
Recentemente, prima dello studio qui recensito, è
stato riportato che l’attività spontanea di coppie di cellule del locus
coeruleus ha sparse ma tuttavia strutturate cross-correlazioni nelle medie temporali,
cosa differente dall’attività altamente sincronizzata evocata dalla
stimolazione. Per questo è ragionevole supporre che l’attività delle popolazioni
neuroniche del locus coeruleus consista di distinti insiemi
multicellulari (multicell ensembles), ciascuno con una propria
evoluzione temporale di funzione attiva.
Shahryar Noei e colleghi, hanno usato la NMF (non
negative matrix factorization) per analizzare grandi popolazioni costituite
da singole unità simultaneamente registrate dal locus coeruleus del
ratto. La NMF ha identificato insiemi di neuroni spontaneamente coattivi del
locus coeruleus e l’andamento nel tempo delle loro scariche. In quanto i
neuroni noradrenergici studiati proiettano a specifiche regioni del
proencefalo, gli autori dello studio hanno ipotizzato che distinti insiemi sono
attivi durante differenti stati della corteccia cerebrale.
Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno
calcolato l’energia limitata alla banda e gli spettrogrammi dei potenziali
di campo locali nell’area corticale 24a, allineata ad attivazioni spontanee
di differenti insiemi di cellule nervose del locus coeruleus.
Una gamma di modulazioni di stato si è verificata
per l’attivazione di differenti insiemi di neuroni del locus coeruleus,
incluso uno stato attivato tipico con accresciuta alta frequenza elettrica,
così come altri stati, inclusa la ridotta corrente di alta frequenza. Così, in
contrasto con lo stereotipo dello stato di attivazione del cervello evocato dalla
stimolazione in massa del locus coeruleus, la spontanea attivazione di distinti
insiemi di neuroni del locus coeruleus risulta associata con numerosi
e differenti stati corticali.
Questo risultato è di particolare interesse per la
nostra scuola neuroscientifica, che ha ipotizzato questa possibilità quale
componente neurofisiologica alla base dei quadri funzionali teorizzati dal
nostro presidente.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle
recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-14 maggio 2022
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